Почему некоторые люди умирают от системной красной волчанки и насколько достоверна гипотеза о том, что эпитип ткани является основной причиной?

63
5
1
Лучший ответ
104

Почему риск смертности выше у некоторых пациентов с системной красной волчанкой (SLE)? СКВ может поражать различные органы, такие как кожа, суставы, почки, центральная нервная система (ЦНС) или костный мозг. Есть основания полагать, что тяжесть заболевания будет зависеть от пораженных органов. Одним из наиболее опасных осложнений волчанки является гломерулонефрит, то есть аутоантитела волчанки, нацеленные на почку и вызывающие необратимые повреждения. Когда это происходит достаточно долго, это приводит к терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). Такие гены, как APOL1, определяют, сколько времени требуется для достижения ТПН (1, 2). Таким образом, сочетание органа-мишени и генетической предрасположенности определяет риск смертности от СКВ.

Окончательные причины СКВ пока не установлены. Есть две широкие гипотезы о том, как может начаться SLE, и они не являются взаимоисключающими. Аберрантная гибель клеток и неадекватный клиренс мертвых клеток для одного, а также молекулярная мимикрия между внешними или внутренними вирусными триггерами и тканевыми антигенами для другого.

Аберрантная гибель клеток и неадекватный клиренс мертвых клеток. Клеточная смерть является частью нормальной физиологии. Мертвые и умирающие клетки обычно не попадают в поле зрения Т- и В-клеток, потому что они быстро и эффективно захватываются и съедаются фагоцитами. Избыточная гибель клеток по какой-либо причине может нарушить механизм локального клиренса, или гибель клеток может быть нормальной, но механизм клиренса нет В любом случае гибель клеток может начаться нормально, но закончиться вторичным некрозом, то есть мертвые / умирающие клетки распадаются, высвобождая их цитоплазматическое и ядерное содержимое. Поскольку циркулирующие Т и В-клетки обычно не сталкиваются с такими антигенами, некоторые из них могут связываться с такими антигенами. Кроме того, поскольку внеклеточное воздействие таких внутриклеточных антигенов является ненормальным, очевидно, что такие антигены будут представлены Т- и В-клеткам в обстоятельствах, которые могут их активировать, то есть полный пакет необходим и достаточен для запуска адаптивного иммунного ответа. Множество доказательств аномального клиренса мертвых клеток при СКВ (3, 4, 5, 6 [больше первичных данных о людях в ссылках с 50 по 64]). На рисунке 7 ниже показано, как может разворачиваться процесс SLE.

Что может лежать в основе таких проблем при клиренсе умирающих / мертвых клеток? Вот где эпигенетический анализ обнаруживает аберрантные паттерны метилирования ДНК. Поскольку метилирование служит для подавления экспрессии генов, гипометилирование может предрасполагать клетки В и В волчанки к более легкой активации, например, для (8). Однако почему такие аберрантные закономерности в первую очередь? Современное мышление подразумевает сочетание генетической предрасположенности и экологических факторов. Последние являются неизбежным соображением, поскольку SLE-согласование между монозиготными близнецами составляет ~ 20-57% (9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).

«Поскольку вирусы вовлечены, как исследователи могут быть уверены, что антитела не распознают вирусные капсиды на ткани хозяина, а не на реальной ткани хозяина? «Молекулярная мимикрия между вирусными и тканевыми антигенами сделала бы последние мишенью, если бы вирусные триггеры для SLE были внешними. Тем не менее, внутренние вирусные элементы могут также вызвать его.

Внешние вирусные триггеры. Как вирусная инфекция может вызвать СКВ? Посредством молекулярной мимикрии, то есть заражения инфекционным агентом, антигены которого перекрываются с тканевыми антигенами. Инфекция будет вызывать специфические иммунные реакции против себя, реакции, которые в конечном итоге будут направлены и на эту ткань. Генетические факторы, называемые перекрестной реактивностью, играют роль в его вероятности. Цитомегаловирус (CMV), вирус Денге, вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирус герпеса человека (HHV-6), HHV-7, HHV-8, вирус папилломы человека (HPV), лимфотропный вирус Т-клеток человека (HTLV), ВИЧ , parvovirus B19, трансфузионный вирус относятся к числу нескольких вирусов, связанных с SLE (17). Однако доказательства участия вируса в СКВ являются косвенными, а не прямыми. Например, высокая доля пациентов с СКВ имеет антиретровирусные антитела даже в отсутствие ретровирусной инфекции (18, 19, 20, 21). Внутренние вирусные триггеры. Эндогенные ретровирусы человека (HERV) составляют ~ 8% генома человека (22). Унаследованные, как и другие геномные элементы, на их активацию и экспрессию могут влиять половые гормоны, метилирование ДНК, а также внешние триггеры, такие как ультрафиолетовое излучение. Как таковые HERVs представляют собой внутренние вирусные триггеры для SLE (17).

Молекулярная мимикрия, то есть иммунный ответ, распознающий антигенные структуры, сходные между вирусами и тканями, будет механизмом, с помощью которого вирусы могут вызывать СКВ. Кросс-реактивные клетки волчанки Т и В распознают антигены, сходные между вирусами и тканями, в то время как они распознают собственные антигены в случае HERV. Пока что нет точного доказательства вирусного триггера для SLE.

Библиография

1. Фридман, Барри И. и др. «Конечная стадия почечной недостаточности у афроамериканцев с волчаночным нефритом связана с APOL1». Артрит и ревматология 66,2 (2014): 390-396. Http: //onlinelibrary.wiley.com/d ...

2. Лин, Чи Пол и др. «Роль MYH9 и APOL1 в африканских и неафриканских популяциях с волчаночным нефритом». Гены и иммунитет 13,3 (2012): 232-238. HTTP: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc / ...

3. Эмлен, Вудрафф, Дж. Нибур и Ричард Кадера. «Ускоренный апоптоз лимфоцитов in vitro у пациентов с системной красной волчанкой». Журнал иммунологии 152,7 (1994): 3685-3692.

4. Gaipl, Udo S., et al. «Клиренс дефицита и системная красная волчанка (СКВ)». Журнал аутоиммунитета 28.2 (2007): 114-121.

5. Кациари, Кристина Г., Стаматис-Ник, С. Лиосис, и Петрос, П. Сфикакис. «Патофизиологическая роль моноцитов и макрофагов в системной красной волчанке: переоценка». Семинары по артриту и ревматизму. Том 39. № 6. WB Saunders, 2010.

6. Шао, Вэнь-Хай и Филипп Л. Коэн. «Нарушения апоптотического клеточного клиренса при системной красной волчанке». Arthritis Res Ther 13.1 (2011): 202. Исследования и лечение артрита

7. Biermann, Mona HC, et al. «Роль клиренса мертвых клеток в этиологии и патогенезе системной красной волчанки: дендритные клетки как потенциальные мишени». Экспертный обзор клинической иммунологии 10,9 (2014): 1151-1164.

8. Ву, Хайцзин и др. «Ключевой виновник в патогенезе системной красной волчанки: метилирование аберрантной ДНК». Обзоры аутоиммунитета (2016).

9. Block, S.R., et al. «Исследования близнецов с системной красной волчанкой: обзор литературы и презентация 12 дополнительных наборов». Американский медицинский журнал 59,4 (1975): 533-552.

10. Лоуренс Дж. С., К. Л. Мартинс и Г. Л. Дрейк. «Семейное обследование красной волчанки. 1. Наследственность». Журнал ревматологии 14,5 (1987): 913-921.

11. Deafen, Dennis, et al. «Пересмотренная оценка двойного соответствия при системной красной волчанке». Артрит и ревматизм 35,3 (1992): 311-318.

12. Ярвинен, П. и др. «Системная красная волчанка и связанные с ней системные заболевания в общенациональной группе близнецов: повышенная распространенность заболеваний у близнецов MZ и соответствие признаков заболевания». Журнал внутренней медицины 231.1 (1992): 67-72.

13. Купер, Глинда С. и др. «Профессиональные факторы риска развития системной красной волчанки». Журнал ревматологии 31.10 (2004): 1928-1933.

14. Аларкон-Сеговия, Донато и соавт. «Семейная агрегация системной красной волчанки, ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний у 1177 больных волчанкой из когорты GLADEL». Артрит и ревматизм 52,4 (2005): 1138-1147. HTTP: //bdigital.ces.edu.co: 8080 / ...

15. Rhodes B., T.J. Vyse. «Генетика СКВ: обновление в свете исследований по геномным ассоциациям». Ревматология 47.11 (2008): 1603-1611. обновление в свете исследований по геномной ассоциации

16. Хавьерр, Биола М. и др. «Изменения в характере метилирования ДНК связаны с двойной диссонансом при системной красной волчанке». Исследование генома 20,2 (2010): 170-179. HTTP: //genome.cshlp.org/content / ...

17. Нельсон П. и др. «Вирусы как потенциальные патогенные агенты при системной красной волчанке». Волчанка 23,6 (2014): 596-605.

18. Бломберг, Йонас и др. «Повышенная реактивность антиретровирусных антител в сыворотках от определенной группы пациентов с системной красной волчанкой». Артрит и ревматизм 37,1 (1994): 57-66.

19. Perl, Andras, et al. «Реактивность антител к эндогенному ретровирусному элементу hres-1 идентифицирует подгруппу пациентов с системной красной волчанкой и синдромами перекрывания». Артрит и ревматизм 38.11 (1995): 1660-1671.

20. Hishikawa T., et al. «Обнаружение антител к рекомбинантному рвотному белку, полученному из человеческого эндогенного клона 4-1 ретровируса, при аутоиммунных заболеваниях». Вирусная иммунология 10,3 (1997): 137-147.

21. Deas, Jane E., et al. «Реактивность сывороток пациентов с системной красной волчанкой и синдромом Шегрена с пептидами, полученными из капсидного антигена вируса иммунодефицита человека p24». Клинико-диагностическая лаборатория иммунологии 5.2 (1998): 181-185. Http: //cvi.asm.org/content/5/2/1 ...

22. Нельсон, Пол, Грэм Фрейманис и Дениз Роден. «Эндогенные ретровирусы человека; эволюционная динамика, расположение хромосом и польза для хозяина». ELS (2008).

Спасибо за A2A, Аллен Ботник.

ответил(а) 2019-11-29T18:27:25.836981+03:00 4 месяца назад
28

Многие страдающие системной красной волчанкой (SLE) в конечном итоге поддаются терминальной почечной недостаточности. Простое объяснение состоит в том, что крупные «комплексы» белок / собственное антитело закупоривают крошечные фильтрационные структуры почек. Еще больше умирают от тяжелого накопления атеросклеротических бляшек, то есть болезни коронарной артерии

Поскольку почти все пациенты с СКВ имеют высокие титры антиядерных антител (против ядерных белков порина, ваша гипотеза о вирусном капсиде кажется маловероятной, по крайней мере, на мой уровень понимания.

ответил(а) 2020-02-07T18:27:53.648608+03:00 1 месяц, 3 недели назад
Ваш ответ
Введите минимум 50 символов
Чтобы , пожалуйста,
Выберите тему жалобы:

Другая проблема